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Revista - Capa
 

Erros Inatos do Metabolismo


Defeitos genéticos que ocorrem durante a formação do embrião estão por trás de mais de 500 doenças raras, descritas na literatura médica como erros inatos do metabolismo. Mal conhecidos até dos médicos, eles nem sempre são diagnosticados


Por Helena Buarque




















Todos os seres humanos nascem com no mínimo dez genes defeituosos. Nenhum problema até aí porque, para formar um indivíduo e determinar as funções de seu metabolismo, entram em ação trinta mil pares de genes - cada membro do casal

de pais contribui com a metade, como se sabe. Se apenas um dos genes do par apresentar defeito e o outro for perfeito, a capacidade de funcionamento do metabolismo desse futuro herdeiro será normal. Mas o filho de um casal em que os dois pais têm o mesmo gene com defeito está fadado a nascer com um erro inato.

Isso é muito raro, principalmente se os pais não forem parentes entre si, mas acontece. Um estudo canadense feito no ano 2000 apontou que 1 em cada 2.500 recémnascidos vivos no mundo tem algum dos mais de 500  erros metabólicos descritos na como os médicos abreviam a expressão, venha a ser de 1.200 casos novos por ano.

 

A maioria fica sem diagnóstico, porque são poucos os centros especializados nesse grupo extenso de doenças raras. "Os erros inatos do metabolismo são tratados como raridades nas faculdades de medicina e os alunos saem da escola achando que nunca irão se deparar com um caso no consultório"  explica a professora Ana Maria Martins, da Universidade Federal Paulista (Unifesp), pediatra responsável pelo Instituto de Genética e Erros Inatos do Metabolismo, o IGEIM, uma organização nãogovernamental.

 

Ela acrescenta que pensar assim é um equívoco. "Se aplicarmos a estatística mundial

ao Estado de São Paulo, onde nascem cerca de 70 mil crianças por ano, vamos ter 28 casos de erro inato de metabolismo a cada ano." Os portadores de EIM são vítimas de erro na embriogênese associado ao funcionamento metabólico do organismo. O defeito pode comprometer a degradação de moléculas complexas, bem como levar a falhas na produção ou utilização de energia.

Atraso ou involução do desenvolvimento neuropsicomotor, estados de hipoglicemia
 
 Mitocondrea - é a parte da célula   responsável pela respiração
ou hiperglicemia, entre outros (veja mais em O diagnóstico dos erros inatos do metabolismo). A fenilcetonúria e a adrenoleucodistrofi a, ligada ao cromossomo X, são talvez as doenças mais conhecidas desse grande grupo. A primeira, por causa dos avisos de advertência estampados em embalagens de refrigerantes
diet/light, que contêm fenilalanina, um elemento que deve ser restringido para os portadores de fenilcetonúria. Já a adrenoleucodistrofi a, ligada ao cromossomo X, ficou famosa por conta do fi lme O Óleo de Lorenzo, que relata a história da luta dos pais de uma criança contra a doença. A incidência dos erros inatos do metabolismo varia muito entre a população e entre os países. A hipercolesterolemia familiar (colesterol alto), por exemplo, que é um dos EIM mais comuns, tem a freqüência de 1 caso para cada grupo de 500 indivíduos no Brasil. No Japão, a fenilcetonúria é muito rara e a homocistinúria, que no Brasil é incomum, é mais incidente. No Brasil, ainda, é variável a incidência de cada doença por região. Luis Carlos Santana da Silva, cordenador do laboratório de Erros Inatos do Metabolismo da Universidade Federal do Pará, explica que a fenilcetonúria  apresenta a média de 1 caso para cada 14 mil pessoas no Sul e no Sudeste, enquanto no Norte essa relação cai para 1 caso a cada 25 mil nascidos vivos. "As diferenças se devem à origem genética caucasóide da doença, que afeta particularmente os descendentes de europeus", explica Silva.

 

A classificação das doenças por grupos

 

Existe mais de uma maneira de classificar as 500 doenças metabólicas conhecidas. A mais usual é a classificação em três grandes grupos: o grupo I, dos defeitos na síntese (produção) ou catabolismo (degradação) de moléculas complexas; o grupo II, relacionado à alimentação e ao metabolismo intermediário, que é defi ciente, e o grupo III, associado a falhas na produção ou utilização de energia pelo organismo.

 

A citada adrenoleucodistrofi a, a doença de Wilson, a mucopolissacaridose, as doenças de Pompe, Fabry e Gaucher, bem como as doenças lisossômicas e dos
A maioria das

pessoas não

é tratada,

ou morre

ou fica sem

diagnóstico

peroxissomos, fazem parte do grupo I. Nas doenças lisossômicas, o defeito está no lisossomo, organela que faz a digestão celular de macromoléculas como as proteínas. Nos erros inatos dos peroxissomos, a falha está na parte da célula responsável pela desintoxicação celular, manejando os níveis de oxigênio. Todas têm em comum essa característica: a deficiência do organismo de metabolizar moléculas  complexas. Em conseqüência, elas vão se depositando permanentemente nos lisossomos ou nos peroxissomos dos doentes que pioram progressivamente se não forem tratados. Os indivíduos afetados podem manifestar os sintomas precocemente, logo no nascimento ou mais tarde, e estes não têm relação com eventos intercorrentes nem com a ingestão de alimentos. A criança é aparentemente saudável e, subitamente, passa a apresentar um quadro degenerativo.
Há casos observados também entre adultos, até os 40 anos, como a doença de Wilson, causada por depósito de cobre no organismo. O problema leva o paciente a desenvolver, entre outros sintomas, comportamento típico de doença mental. Por isso, chega a ser encaminhado ao psiquiatra e, às vezes, até internado. Os médicos não percebem que o distúrbio mental é apenas um dos sintomas do erro
metabólico.

 

Nos portadores

de EIM, faltam

enzimas que

degradam

substâncias que

se depositam

no organismo

causando déficit

de energia

e afetando

o fígado, o

cérebro e os

músculos

Na mucopolissacaridose, os pacientes incham, o rosto parece infi ltrado, há aumento do fígado, do baço, alterações no cérebro e nas articulações, que enrijecem em forma de garras. As crianças com mucopolissacaridose são normais quando nascem,

mas as deformidades aparecem logo nos primeiros anos de vida. Se tratadas neste início com a reposição enzimática, as deformações desaparecem e as crianças crescem normalmente. Na doença de Pompe, o paciente não tem a enzima que quebra o glicogênio do músculo e ele se acumula, devastando a arquitetura muscular e causando fraqueza. Na doença de Fabry, uma das doenças ligadas ao cromossomo X, o portador é incapaz de degradar a molécula de gordura denominada GL-3 e ela se deposita no organismo, afetando o funcionamento dos rins. Além de espessar as paredes do coração e comprometer o funcionamento das córneas, a doença de Fabry leva o doente à dependência permanente de sessões de hemodiálise. Na infância, a doença de Fabry produz dor fortíssima nas mãos e nos pés, o que faz com que as crianças deixem de se movimentar e brincar. O movimento aumenta a temperatura do corpo, o que produz ainda mais dor.


Como a criança fica quietinha, isolada, e os exames de raiografi a e de sangue não acusam nenhum fator que explique a dor, os pais procuram um psicólogo atribuindo a causa do retraimento a alguma afecção psíquica. É assim que muitos pacientes deixam de ser diagnosticados prematuramente e, quando se descobre a doença, os rins já estão comprometidos. Existe tratamento para a doença de Fabry, com reposição enzimática intravenosa, que deve ser feita a cada 15 dias. Sinais de intoxicação aguda e de intoxicação crônica são as marcas registradas das doenças que têm relação com a alimentação, classificadas no grupo II dos erros inatos do metabolismo.


O paciente com esse tipo de EIM pode passar tempos sem apresentar os sintomas, já que a intoxicação só ocorre com a ingestão de determinadas substâncias, como proteínas e açúcares. Fazem parte desse grupo a galactosemia, a frutosemia, a homocistinúria, a fenilcetonúria e as doenças do ciclo da uréia. São todas controladas com dieta em que a substância que o paciente não consegue digerir é retirada ou restrita à quantidade mínima necessária para o bom desenvolvimento do organismo. A fenilalanina, por exemplo, proibida para os portadores de fenilcetonúria, é um aminoácido essencial, indispensável ao desenvolvimento cerebral. Se for retirada totalmente, os pacientes poderão apresentar retardo mental.


A fenilcetonúria é a única doença metabólica detectada no teste do pezinho, que é feito pelo Sistema Único de Saúde (SUS) em todos os recém-nascidos. O portador tem defi ciência da enzima que degrada o aminoácido fenilalanina. A falta da enzima faz com que a fenilalanina acumule-se no organismo. O tratamento consiste em dieta com restrição de proteínas e consumo de leite com baixa quantidade de fenilalanina, explica Fernando Kok, médico especialista em EIM e pesquisador do Centro de Estudos do Genoma Humano, da Universidade de São Paulo (USP).

 

As principais vilãs dos EIM

 

Para os pacientes com doenças do ciclo da uréia, classifi cadas também no grupo II dos EIM, as proteínas representam o papel de verdadeiras vilãs. As pessoas produzem nitrogênio em excesso no organismo quando consomem proteínas e esse

excesso é metabolizado em amônia, que por sua vez é processada em uréia e eliminada na urina. Os pacientes com falhas no ciclo da uréia não conseguem converter a amônia em uréia ao consumir proteína e ficam com os níveis desta substância tão elevados no organismo que chegam a entrar em coma. Os portadores desse erro metabólico manifestam aversão natural aos alimentos protéicos, como a carne, e podem passar anos sem saber que são portadores de doença.

 

Há os casos em que os açúcares é que são os elementos nefastos para o organismo, como na galactosemia, em que o paciente não tolera nenhum tipo de leite, até mesmo o materno. Ao contrário do que ocorre com os EIMs em que a solução é a retirada da substância não-metabolizada da dieta, em parte ou totalmente, na galactosemia a substância é produzida também pelo organismo. Como o portador não tem a enzima responsável pela quebra do açúcar, a reação metabólica acontece 150 vezes mais devagar. Em outras palavras, o doente não metaboliza adequadamente os açúcares e eles se acumulam no organismo. Até as frutas, consideradas como alimentos saudáveis e recomendadas em todas as dietas, estão proibidas para os portadores de frutosemia. A doença pode levar à acidose e à baixa do nível do pH do sangue e o paciente acaba falecendo por descompensação metabólica.


A homocistinúria é um erro de metabolismo associado a falhas na degradação de micromoléculas, que se depositam no organismo de forma difusa ao contrário dos defeitos metabólicos do grupo I, nos quais o acúmulo se dá apenas nos lisossomos. Ela pode causar problemas tromboembólicos precoces, levando até mesmo crianças ao infarto. Ao portador de homocistinúria, recomenda-se suplementação de vitamina B6 e ácido fólico e adoção de uma dieta pobre em metionina, aminoácido presente em proteínas como ovo, leite e carne.


Incapacidade de metabolizar energia


O defeito de beta-oxidação de ácido graxo é um dos exemplos de EIM do grupo III. Ele é o mais recente da classificação. Foi descrito só na década de 1980, depois de pesquisas com irmãos de bebês vítimas da síndrome da morte súbita. A explicação encontrada para o óbito foi um defeito na beta-oxidação de ácido graxo, um erro inato do metabolismo que impedia os bebês de manter suas funções metabólicas essenciais. Quando comemos, sobram moléculas de glicose no organismo, que são armazenadas no fígado em forma de glicogênio para ser utilizadas nos períodos de jejum na manutenção do nosso metabolismo. Quando essa fonte acaba, o organismo fragmenta os ácidos graxos em busca de mais energia, indispensável para a manutenção de funções vitais.


O diagnóstico dos erros inatos do metabolismo

 

Uma característica comum aos três grupos de doenças metabólicas é o desenvolvimento neuromotor deficiente. Cerca de 80% dos pacientes do EIM têm problemas neurológicos. O diagnóstico das doenças depende de exames que medem a atividade de enzimas, quando a suspeita recai sobre os EIMs dos grupos I e III. Para os distúrbios do grupo II, o diagnóstico inclui a investigação e a triagem inicial de algumas substâncias no corpo, como a glicose, por exemplo. Em caso de dúvidas a respeito do tipo de erro metabólico, o médico pode entrar em contato com um dos centros de referência para EIM no Brasil.

 

Muitos

pacientes com

erros inatos do

metabolismo são

encaminhados

para tratamento

psiquiátrico

A professora Ana Maria Martins sugere aos médicos, ainda, que desconfi em da presença de um erro inato quando o paciente apresentar casos na família de doenças metabólicas envolvendo parentes de primeiro grau ou história de consangüinidade entre os pais, ou episódios de abortos múltiplos da mãe. Entre os indicadores de EIMs que devem ser observados em consultório, Martins relaciona sintomas como o atraso ou a involução do desenvolvimento neuropsicomotor; hipotonia ou hipertonia; estado neurológico fl utuante; letargia, ataxia, anormalidades oculares, além de odor diferente no suor e cabelo anormal.

 

A expectativa de vida dos portadores de erros inatos do metabolismo é algo ainda insondável, pois são várias as doenças e muito recentes os tratamentos.

De qualquer forma, alguns EIMs são passíveis de controle, como já vimos, por meio de dieta ou mesmo de reposição de enzimas. Silva enfatiza que os portadores de problemas do grupo II podem viver normalmente, como indivíduos saudáveis, se tiverem a doença diagnosticada cedo e fizerem a dieta de maneira correta. Já os portadores das doenças do grupo III estarão sujeitos à sobrevida menor, pois são poucas as disfunções desse grupo que têm tratamento. A reposição enzimática só existe para a mucopolissacaridose de tipo I, II e VI e as doenças de Gaucher, de Pompe e de Fabry. Assim mesmo, é uma terapia muito recente, portanto, não é possível saber ao certo por quanto tempo os pacientes viverão bem com ela. É incomum encontrar adultos que expressem erros inatos do metabolismo. No IGEIM, por exemplo, os pacientes são crianças, em sua maioria.


O RESULTADO DO TESTE DO PEZINHO

 

O teste do pezinho, feito em todos os recém-nascidos pelo SUS, detecta três doenças genéticas, além da fenilcetonúria - a única EIM identifi cada no exame: a fi brose cística, a anemia falciforme e o hipotireoidismo congênito, que são doenças transmitidas por herança genética, mas não caracterizam EIM. Fernando Kok, do Centro de Estudos do Genoma, da Universidade de São Paulo (USP), explica que "nem toda a doença genética é um erro metabólico, mas todo erro metabólico é geneticamente determinado". A seguir, as características de cada uma delas:

 

Hemoglobinopatia: afeta a estrutura da hemoglobina ou a sua produção. A mais comum é a anemia falciforme, que altera os glóbulos vermelhos. É mais freqüente em pessoas negras e sua taxa de incidência é de 1 caso a cada 400 nascidos vivos. Os sintomas são dores severas em ossos, músculos e juntas, cansaço, icterícia, feridas nas pernas e maior tendência a infecções. Medicação e transfusões de sangue recorrentes fazem parte do tratamento

da doença.

 

Hipotireoidismo congênito: os hormônios tireoidianos não são fabricados pelo organismo, total ou parcialmente. Esta doença pode levar à deficiência mental grave. Tem freqüência de 1 caso a cada grupo de 3 mil nascidos vivos. A reposição do hormônio T4 garante ao paciente

uma vida normal.

 

Fibrose cística: ao contrário da anemia falciforme, é mais comum em caucasianos. É causada pelo mau funcionamento das enzimas do pâncreas e das glândulas que produzem muco, suor, saliva e sucos digestivos. O tratamento prevê suplementação de enzimas pancreáticas e reposição de vitaminas, assim como terapias auxiliares, como a inalação para o alívio dos sintomas pulmonares. A incidência é de 1 caso a cada 2 mil nascidos vivos.























PESQUISA ANTECIPA EVOLUÇÃO DA DOENÇA DE GAUCHER

 

Avanços no diagnóstico da doença de Gaucher devem permitir prever se os pacientes com a versão mais branda desse erro inato do metabolismo (EIM), o tipo I, apresentarão no futuro degeneração das funções neurológicas, sintomas característicos da doença de Gaucher III, mais severa. A descoberta foi feita por Roberto Rozenberg, durante sua pesquisa de doutorado em Genética pela USP.  Com base na análise molecular do DNA de amostras da mucosa bucal dos portadores da doença, o pesquisador descobriu que é possível atrasar as complicações da versão severa com a administração de doses maiores de reposição enzimática, que tem uma dose preestabelecida para o tipo I e outra para o tipo III da doença. Rozenberg explica que cada paciente com Gaucher custa entre R$ 500 mil e R$ 1 milhão ao Sistema Único de Saúde (SUS) por ano. O nome desta droga tão cara é imiglucerase.  Ela repõe a enzima e é responsável pela digestão de um produto chamado glicocerebrosídeo, que está presente em diversas células do corpo, mas principalmente nas hemácias do sangue. Com a possibilidade de antecipar o prognóstico da doença, será possível tratar os pacientes com predisposição para Gaucher III previamente, o que fará com que ganhem em qualidade de vida.

Referência


(*) Applegarth DA et al. Incidence of inborn errors of

metabolism in British Columbia, 1969-1996. Pediatrics

2000; 105 (1): e10.


 
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